1

РЕФЕРАТ

П.В.Антонов, В.А.Цинзерлинг

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХРОНИЧЕСКИХ И МЕДЛЕННЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ.

В обзоре рассмотрены причины и условия хронического и медленного течения нейроинфекций: иммунологическая "привелегированность" головного мозга; врожденные иммунодефициты, в том числе клинически не проявляющиеся; иммуномодулирующее действие микроорганизмов вследствие инфицирования иммунных клеток, инактивации цитокинов, препятствий действию антител; нарушение генетического контроля за иммунным ответом; большое значение для персистенции возбудителей имеют иммунопатологические реакции, в том числе аутоиммунные. Агенты могут локализоваться в нейронах, глиоцитах, эндотелиоцитах. Хроническое течение нейроинфекций связано как со свойствами возбудителей, так и особенностями реактивности нервной системы.

Ключевые слова: хронические нейроинфекции, медленные нейроинфекции, патогенез, патологическая анатомия.

П.В.Антонов, В.А.Цинзерлинг

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХРОНИЧЕСКИХ И МЕДЛЕННЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ.

Кафедра патологической анатомии Санкт-Петербургской государственной медицинской педиатрической академии, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

Традиционно нейроинфекции (НИ) по течению разделяют на острые, подострые (отдельные виды), хронические, латентные и медленные. Острые инфекции имеют обычно бурное начало, возникающую на 2-3 день выраженную симптоматику, положительную динамику через 1-2 месяца либо в тяжелых случаях летальный исход. При хронической инфекции наблюдается персистенция микроорганизма, чаще вируса, с одним или несколькими симптомами заболевания, развитием и поддержанием патологического процесса с периодами обострений и ремиссий. Латентная инфекция характеризуется сохранением агента в организме или без выработки инфекционных частиц или с репродукцией и выделением возбудителя во внешнюю среду. Медленная же инфекция - это такая персистенция агента, при которой имеет место многомесячный или многолетний инкубационный период, а после него медленно, но неуклонно развиваются симптомы заболевания, всегда заканчивающегося летально.

Если для двух последних вариантов этиологическими факторами являются преимущественно вирусы и прионы, то для первых трех - практически все классы микроорганизмов. При этом подавляющее их большинство могут индуцировать и острое и хроническое течение. Редкими исключениями являются, пожалуй, вирус иммунодефицита человека и вирус цитомегалии при внутриутробной инфекции, острый период вызванной ими инфекции практически отсутствует. В такой ситуации резонно предположить, что вариант течения зависит как от особенностей штамма конкретного возбудителя, так и от реактивности макроорганизма и его предшествующего состояния.

Проблема хронических инфекционных поражений нервной системы имеет давнюю историю. В 1917 году описан эпидемический энцефалит (энцефалит Экономо), в 1934-1935 годах А.Г.Пановым - клещевой© весенне-летний энцефалит. Научная история медленных нейроинфекций началась в конце 40-х начале 50-х годах ХХ века после многолетних исследований массовых заболеваний среди овец на фермах Исландии. К настоящему времени подробно описаны различные формы таких поражений и у животных, и у человека. НИ, которые могут принимать хроническое течение, это клещевой (весенне-летний) энцефалит, эпидемический (Экономо), японский (комариный), энцефалит при ВИЧ-инфекции, кори, краснухе, паротите, ветряной оспе, лимфоцитарный хориоменингит, вилюйский энцефаломиелит (отнесение его к нейроинфекциям условно). К медленным НИ относят куру, скрепи, болезнь Крейтцфельда-Якоба, амиотрофический лейкоспонгиоз (вызываются прионами), рассеянный склероз, висну, подострый склерозирующий панэнцефалит, алеутскую болезнь норок, болезнь Борна, медленную гриппозную инфекцию мышей (вызываются вирусами или неуточненными возбудителями). Основными направлениями исследований этих заболеваний являются: этиология некоторых клинических форм, механизмы цитопатического дейтвия микроорганизмов и условия их реализации, иммунопатологические механизмы патогенеза (аутоиммунные, аллергические), влияние микроорганизмов на реактивность при их проникновении в макроорганизм и причины персистенции в центральной нервной системе (ЦНС).

Хроническое и медленное течение НИ может развиться первично или после перенесенной острой инфекции (причем не обязательно с поражением нервной системы; в обоих случаях основные группы причин персистенции заключаются:

- в особенностях ткани ЦНС, в частности, нейронов с их отсутствием способности к делению;

- в реакциях иммунной системы - врожденное или приобретенное нарушение иммунитета; уместно отметить, что взаимодействие микро- и макроорганизма в виде хронической инфекции не всегда обусловлено просто снижением иммунологической реактивности, оно зачастую связано с наличием иммунопатологических реакций при таких заболеваниях;©

- жизнедеятельности возбудителей НИ - имеется множество свойств микроорганизмов, препятствующих полноценному выполнению иммунной системой своих функций и ведущих часто к хронизации процесса или развитию медленных НИ.

По отношению к иммунной системе микроорганизмы влияют, во-первых, на индукцию иммунного ответа, а, во-вторых, подавляют реализацию его, т. е. уклоняются от эффекторов иммунитета [4].

К сожалению, детали и тонкие механизмы развития у разных людей того или иного процесса (при заражении одним агентом) до настоящего времени во многом не выявлены. При этом необходимо отметить, что инфекционные заболевания в ЦНС приобретают хроническое течение чаще, чем в других органах.

Особенности течения инфекций в ЦНС определяются иммунологической "привилегированностью", анатомической обособлен-ностью мозга. Это проявляется, в частности, в возможности местного синтеза специфических иммуноглобулинов, цитокинов и комплемента; в наличии специфических рецепторов на клетках мозга к ряду микроорганизмов; в большом значении аутоиммунных процессов в реактивности ЦНС, в склонности к персистенции возбудителей различных классов (преимущественно вирусов). Мощные барьеры на пути проникновения инфекта обусловливают относительную редкость инфицирования© ЦНС.

Целью настоящего обзора является анализ современных данных по этиологии, патогенезу и морфологии хронических и медленных НИ, попытка оценить причины именно такого течения данных заболеваний.

В первую очередь рассмотрим возможности нарушения иммунных реакций организма, которыми обладают микроорганизмы, и попытаемся их проанализировать применительно к реактивности тканей ЦНС. Инфекционные агенты обладают большим количеством компонентов и свойств, препятствующих воздействию на них защитных факторов хозяина, а иногда и повреждающих эти системы.

Одним из важных условий персистенции возбудителей в ЦНС многими авторами признаются иммунодефицитные состояния.© В экспериментальной работе [22] персистенция вируса мышиного гепатита 3 типа доказана у линейных мышей с дефицитом клеточного и гуморального иммунитета. Установлено [12], что дефектные по CD4+ лимфоцитам мыши не развивают достаточный гуморальный ответ при заражении вирусом Тайлера; при защите пассивными нейтрализующими антителами тем не менее определяется высокий уровень персистенции вируса в ЦНС; авторы делают вывод, что существуют CD4+ зависимые механизмы, которые вносят вклад в контроль за вирусной репликацией и уровень персистенции вирусов в ЦНС, определяя тем самым тяжесть хронического демиелинизирующего заболевания. Продукты генов 2 класса главного комплекса гистосовместимости необходимы для очищения ЦНС от вирусов, при их дефиците наблюдается длительная персистенция возбудителя [34]. Можно полагать, что разнообразные по специфике и тяжести иммунные дефициты, в том числе клинически не проявляющиеся, могут иметь значение для развития хронических и медленных НИ.

Иммуномодулирующей активностью в разной степени обладают все известные инфекционные агенты.©

Описано заражение иммунных клеток большим количеством вирусов с проникновением и репродукцией в них, что ведет к разрушению клеток или нарушению их функции, причем, например, для Т-лимфоцитов характерна не столько гибель, сколько утрата функциональной активности. Подобная ситуация очень часто ведет к установлению персистирующей НИ (японский энцефалит, вирус простого герпеса (ВПГ) 1 ВИЧ). Кроме того инфицированные лимфоидные клетки могут продуцировать растворимые иммуносупрессорные и иммуномодулирующие вещества. Так, у мышей, иммунизированных ВПГ, после стимуляции тем же вирусом появляется фактор, подавляющий индукцию специфических Т-киллеров, а в результате взаимодействия ВПГ с макрофагами секретируются факторы, ингибирующие продукцию интерлейкина (ИЛ) 1 и другие иммунные функции. На ряде экспериментальных моделей отчетливо показано прямое поражение органов иммунной системы (селезенка, костный мозг) ВПГ. Возникающая иммуносупрессия может быть специфической и неспецифической, причем последняя, если имеет длительный характер, сопровождается развитием персистирующей инфекции. Описано подавление образования вирус-специфических антител, связанное с повреждением функции В-лимфоцитов при их заражении (алеутская болезнь норок, Висна, цитомегаловирусная инфекция) [3, 4, 30].

Нарушение многочисленных функций макрофагов могут вызвать и вирусы, и бактерии, и простейшие, что часто способствует прогрессированию и хронизации инфекции. В частности, может наблюдаться нарушение хемотаксиса моноцитов при гриппе, ВИЧ-инфекции, в экспериментах с заражением животных ВПГ I [3, 30]. При токсоплазмозе описывают угнетение прикрепления к макрофагам и снижение лизосомальной активности. Модуляция продукции макрофагами ИЛ I отмечалась под влиянием ВИЧ типа I и цитомегаловируса [40]. Имеется множество работ, демонстрирующих неэффективный фагоцитоз, токсическое действие на фагоциты.

Некоторые вирусы негативно влияют на иммунитет через медиаторы: либо разрушают продуцирующие их иммуноциты либо инактивируют медиаторы после их продукции. Большое значение это имеет для ИЛ. При ряде вирусных инфекций (герпетической, гриппозной, краснухе, ВИЧ), при которых в процесс часто вовлекается ЦНС, наблюдается низкий уровень ИЛ из-за слабого их синтеза или снижения экспрессии рецепторов к этим медиаторам [3]. В результате подавления секреции, блокады или ослабления чувствительности инфицированных клеток к цитокинам может снизиться экспрессия HLA и других иммуновспомогательных молекул на поверхности зараженных клеток.

Ряд вирусов способен блокировать действие интерферона или ускользать от него, причем ДНК-содержащие вирусы являются более устойчивыми, чем РНК. Блокирование может осуществляться инактивированием индуцированной интерфероном протеинкиназы, зависимой от 2-нитевой РНК, или быть обусловлено вирусспецифическим продуктом, кодируемым вирусным геномом (это установлено, например, для аденовируса). Кроме этого, интерферон (при отрицательном действии на вирусы) может способствовать отбору вирусных мутантов, устойчивых к интерфероновой блокаде вирусной репликации [1].

Преодоление иммунных механизмов может быть связано с накоплением в процессе инфекции мутантных вирусов, причем часть из них ответственны за персистенцию, другие изменяют протективные эпитопы на поверхности вириона. В результате вирус становится недоступным для вируснейтрализующих антител и Т-лимфоцитов. Яркими примерами такой ситуации являются вирус гриппа и ВИЧ. Факторы инфицированных вирусом кори клеток ЦНС наравне с мутациями вирусной ДНК инициируют и поддерживают персистенцию вируса [1].

Существует много способов, с помощью которых микроорганизмы препятствуют действию антител. Например, стимуляция индукции антител низкой специфичности или антител, не обладающтх нейтрализующим или опсонизирующим действием. Неспецифически связываться с инфицированными клетками могут IgG через рецепторы для Fc-фрагмента и блокировать клеточный лизис (ВПГ, ЦМВ). Иногда антитела не обеспечивают защитный эффект (ВИЧ, ВПГ), а, напротив, стимулируют инфекцию обратив свое действие против самой же клетки. Иммуноглобулины в составе иммунного комплекса могут взаимодействовать с Fc-рецептором клетки и обеспечивать тесный контакт между клеточной поверхностью и вирусной оболочкой, облегчая проникновение вируса. Отсутствие цитолитического действия комплекса антиген-антитело в пределах ЦНС может обеспечивать "безопасность" активно нереплицирующихся вирусов [1].

©Отдельные возбудители (прионы) вообще не вызывают иммунного ответа (скрепи, куру).

Свободно живущая амеба Balamuthia mandrillaris может вызывать хронический гранулематозный менингоэнцефалит у грудных детей, при этом у них не вырабатывается специфический иммунитет [20]. При хроническом инфекционном процессе значительно снижена роль естественных киллеров.

Ответственным за возникновение тех или иных инфекционных заболеваний (как правило, хронических) может быть и нарушение генетического контроля за иммунным ответом. Картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность к определенным агентам, охарактеризованы некоторые механизмы их действия. Факторы, предрасполагающие к развитию инфекций, контролируются генами HLA и аллотипов иммуноглобулинов. Ген главного комплекса гистосовместимости DR3 при введении мышам снижал тяжесть демиелинизации по сравнению с DR3 негативными мышами, несмотря на то, что титры антител, гиперчувствительность замедленного типа, уровень вируса, его антигенов и РНК были одинаковыми; при этом была низкой экспрессия ряда цитокинов, возможно из-за отсутствия Т-клеток, вовлеченных в вирус-индуцированную патологию [15].

В геноме некоторых вирусов с ярко выраженной способностью к персистенции обнаружены элементы (<минигены>), устанавливающие оптимальный режим экспрессии генов, включая ограничение репликации (ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр). Часто имеет значение антигенная мимикрия микроорганизмов. Она, с одной стороны, способствует толерантности, приживлению и персистированию инфекта, с другой стороны - может индуцировать аутоиммунные реакции [1].

Нарушение иммунных процессов может быть связано с внутриклеточным паразитированием или инфицированием недоступных для антител и Т-лимфоцитов участков организма, одним из которых является ЦНС. Нейроны кроме того являются далеко не идеальной средой для вирусной репликации. Например, ВПГ хотя иногда и реплицируется в них, но все же чаще существует в виде плазмиды, так как во многом зависит от клеточных ферментов синтеза ДНК и обеспечивается ими, в неделящихся же нейронах эти ферменты отсутствуют.

При острой вирусной инфекции 80-85% глиоцитов экспрессирует вирусную РНК-полимеразу и структурные белки, при персистирующей - около 0,6-0,9%; характерной чертой персистенции вируса является ограничение вирусной репликации, которое возможно на уровне экспрессии полимеразы [21].

В патогенезе многих воспалительных заболеваний ЦНС большую роль играют аутоиммунные механизмы, причем они могут быть ответственными как за острый менингоэнцефалит [26], так и обусловливать хроническое (медленное) течение НИ.

Принципиально это может выглядеть в виде формирования антигенного комплекса при взаимодействии возбудителя с важнейшими компонентами нервной ткани, а далее происходит выработка специфических антител на эпитоп вируса, имеющего молекулярную мимикрию с пептидом гликопротеином олигодендроцитов [31]. Также непосредственными мишенями для аутоантител могут являться компоненты миелина: короткие пептиды основного белка миелина, протеолипид и гликопротеин миелина [11, 29]. В механизмах потери толерантности к собственным нейрональным антигенам играют роль цитокины, молекулярная мимикрия, суперантигены; Т-лимфоциты могут распознавать при определенных условиях аутоантигены, связанные с главным комплексом гистосовместимости 1 или 2 класса, проникая через гематоэнцефалический и гемато-нервный барьеры; мишени для иммунокомпетентных клеток и антител могут находиться на глиальных клетках, в миелине и пр. [14].

Этиологическую роль в аутоиммунных реакциях могут играть различные микроорганизмы: нейротропные вирусы [17], в частности, при рассеянном склерозе и синдроме Гийен-Барре; аутоантитела против некоторых ганглиозидов возникают из-за мимикрии липополисахаридов бактерий (кампилобактер) [45]; при трипаносомозе описаны антитела в ликворе и сыворотке к галактоцереброзиду, представляющему важный компонент миелина [13]. Деструкция миелина инициируется вирус-специфическими CD4+ лимфоцитами, цель которых - вирусные эпитопы, персистирующие на антиген презентующих клетках ЦНС; хроническая стадия болезни ассоциируется с активацией CD4+ лимфоцитов, специфичных для множественных эпитопов миелина; при этом играет роль рассеивание (spreding) эпитопов миелина [48]. Интересно, что важны и неспецифичные к вирусным или миелиновым антигенам (протеолипид и основной белок) лимфоциты, например, изолированные из инфильтратов мышиной ЦНС при энцефалите Тайлера [27].

Регуляция иммунопатологических процессов© процессов активно изучается в настоящее время как в клинике, так и в эксперименте. Общепризнано, что главную роль играют Т-лимфоциты. Их миграции через гематоэнцефалический барьер могут способствовать базофилы [10]. Истощение Т-лимфоцитов может уменьшить проявления демиелинизирующих заболеваний [27]. В частности, при рассеянном склерозе, экспрессируя ряд рецепторов, Т-лимфоциты узнают короткие пептиды основного белка и протеолипида миелина и таким образом разрушают миелин [29]. Фактор некроза опухолей [28] и ИЛ-6 [35] уменьшают интенсивность иммунопатологических реакций: при их отсутствии отмечается более выраженная реакция на гликопротеин олигодендроцитов, значительно меньше проявления гиперчувствительности замедленного типа, пролиферация лимфоцитов и активность аутоантител. Уменьшать клинические симптомы аутоиммунного энцефалита у крыс может дексаметазон, усиливая апоптоз Т-лимфоцитов и макрофагов в ЦНС и периферической нервной системе [33]. Чувствительность к аутоиммунным заболеваниям также связана с нарушением баланса Th1/Th2 в пользу Th1 [16]. ИЛ-12 усиливает, а простогландин Е2 ингибирует развитие ответа Тh; в течение инфекции ИЛ-12, продуцируемый микроглией, через антигенное взаимодействие с Тh1, может искажать иммунный ответ последних, тогда как Т-зависимая продукция© простогландина Е2 микроглией может отражать механизм отрицательной обратной связи, ограничивающий активизацию Т-лимфоцитов [8].

Уровень белка теплового шока, имеющего иммуногенные свойства, повышается при аутоиммунных состояниях; высокий его уровень в олигодендроцитах при остром рассеянном склерозе может иметь защитный характер, при хроническом активном - может играть роль в истощении олигодендроцитов [37].

В пределах ЦНС местами персистенции микроорганизмов могут быть различные клетки.

Вирус клещевого энцефалита поддерживается в ЦНС вследствие репродукции в клетках астроглии, это объясняется ее способностью к пролиферации в отличие от нейронов. Активация НИ часто наступает в состоянии иммунодепрессии. В результате этого нарушаются функции астроглии, что ведет к нарушению водно-солевого баланса в ЦНС, продукции миелина, метаболизма нейронов и их дегенерации. [42]. Вирус Тайлера персистировал в эндотелии [41]. Вирус лимфоцитарного менингита при введении его новорожденным мышам - в нейронах коры, гиппокампа, гипоталамуса; структурные изменения нейронов не выявлены, но поведенческие реакции животных изменялись [18].

Вирус болезни Борна (медленная инфекция лошадей и овец с прогрессирующей энцефалопатией, развитием параличей и смертельным исходом) персистировал в нейронах и глиоцитах; распространялся по аксонам, транссинаптически и транснейронно [19]. Вирус кори может персистировать как в астроцитах [5], так и в нейронах [38], выявлен рецептор для него - мембранный гликопротеид CD46.

При остром© вирусном энцефалите Тайлера вирус обнаруживался у мышей в нейронах и астроцитах, но не в олигодендроцитах, при персистенции - преимущественно в последних; причины различного течения энцефалита у мышей одной линии не раскрываются [43].

Некоторые вирусы могут персистировать в лимфоидной системе и, при определенных условиях проникая через гематоэнцефалический барьер, вызывать в дальнейшем развитие хронического процесса (корь).

Формой вируса, с которой связывается его персистенция, обычно является нуклеиновая кислота, иногда в виде фрагментов; показано, что, например, персистирующим РНК-вирусам свойственно генетическое разнообразие, мутационные изменения: РНК коронавируса затравливали мышей с развитием персистирующей инфекции, через некоторое время обнаруживали только последовательности двух генов вируса, а не целые вирионы [7]. При персистенции вируса мышиного гепатита в ЦНС обнаружили различные варианты делеции в вирусной РНК [39].

При подостром и хроническом течении энцефалита в мозге инфицированных собак обнаруживали CD4+, CD8+ и B-лимфоциты. Причем CD8+ могут функционировать как цитотоксические эффекторы, а CD4+ - инициировать гиперчувствительность немедленного типа. Одновременная встречаемость В-лимфоцитов и CD4+ клеток в периваскулярных инфильтратах показывает, что опосредованная антителами цитотоксичность может синергично усиливать демиелинизацию [50]. CD8+ лимфоциты важны для очищения от вирусов эндотелиальных клеток, микроглии и клеток инфильтрата, в значительно меньшей степени - нейронов и глиальных элементов; также они играют роль в предотвращении распространения энцефалита [23]. Инфицированные вирусом В-лимфоциты экспрессируют альфа В-кристаллин (небольшой стресс-белок, идентифицированный как антиген миелина у больных с рассеянным склерозом), что ведет к активации специфических для него провоспалительных Т-хелперов [47]. Уменьшение количества CD4+ клеток повышало уровень демиелинизации при экспериментальном энцефаломиелите Тайлера у мышей и снижало гиперчувствительность замедленного типа на вирусный антиген, уменьшение же CD8+ на интенсивности этих процессов сказывалась минимально [32].

Для контроля за вирусной репликацией в олигодендроглиоцитах важен g-интерферон; в его отсутствие у мышей при персистировании вируса мышиного гепатита повышалась смертность [36]. Стимулировать локальный синтез интерферона β (но не α или g) в ответ на инфекцию вирусом мышиного гепатита могут астроциты [49]. При болезни Борна у крыс, зараженных в периоде новорожденности, в гиппокампе и мозжечке выявлены нарушение регуляции экспресии некоторых цитокинов и слабая или преходящая воспалительная инфильтрация; при этом отмечался длительный и выраженный глиоз (астроциты и микроглия) [42].

Центральную роль в патогенезе повреждений при хронической воспалительной энцефалопатии у мышей играли макрофаги и микроглиоциты (но не лимфоциты), а также постоянная экспрессия астроцитами фактора некроза опухолей a [44].

Концентрация ИЛ-1 повышается в ЦНС при вирусных НИ [25], а этот медиатор, как известно стимулирует Th к образованию ИЛ-2 и усиливает функциональную активность многих видов клеток. ИЛ-2 стимулирует пролиферацию тимоцитов, цитотоксических Т-клеток, стимулирует антителообразование к Т-зависимым антигенам, усиливает продукцию лимфокинов. При ряде вирусных инфекций (СПИД, краснуха, герпес) одним из механизмов иммуносупрессии является недостаточность ИЛ 1 и 2© [3].

ИЛ-6 играет роль в противовирусной защите мышей при инфицировании вирусом герпеса, но не влияет на вирусную репликацию, распространение по ЦНС, персистенцию и реактивацию [24], а в работе Baker M. с соавт. (1999) [9] утверждается, что латентная герпетическая НИ является результатом хронической экспрессии ИЛ-6.

Продукция ИЛ-12 моноцитами у лиц с рассеянным склерозом значительно больше, чем у лиц с аллергическими болезнями. ИЛ-12 индуцирует синтез цитокинов Тh1 и угнетает продукцию Тh2 цитокинов, которые усугубляют аллергическое воспаление. Повышение продукции ИЛ-12 может защищать лиц с рассеянным склерозом от аллергии, но предрасполагать к развитию аутоиммунных процессов в ЦНС [46].

Теперь рассмотрим варианты морфологических изменений при хронических НИ.

В целом признаками хронического течения НИ являются различной степени выраженности дистрофические изменения и очаги выпадения нейронов, диффузный или очаговый глиоз (последний нередко обнаруживается и в острую стадию), при пролиферации фибриллярной астроглии - изо- или анизоморфный глиоз, демиелинизация, фиброз стенок сосудов, мягких мозговых оболочек и сосудистых сплетений, глиомезодермальные рубцы, кисты, кальцификаты, периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и т. д. Подобные изменения набюдаются при цитомегаловирусном, токсоплазменном энцефалитах, частично характерны для энцефалитов при детских инфекциях, хронической стадии герпетического воспаления мозга и пр. [2, 6]. При многих менингоэнцефалитах может иметь место преобладание дегенеративных изменений над воспалительными, реже наоборот. Нередко определяются специфические морфологические проявления, такие как внутриклеточные включения при рабическом и герпетическом энцефалитах, характерные клеточные изменения при микоплазмозе [6].

Другого рода морфологическая картина отмечается при медленных НИ. При вирусных - выявляют дистрофические изменения нейронов с их последующим выпадением, широкое распространение глиальной пролиферативной реакции, демиелинизацию волокон, иногда - воспалительные изменения. Медленным НИ, вызываемым прионами, свойственна губкообразная энцефалопатия (выраженная вакуолизация дендритов, аксонов, тел нейронов), гипертрофия и пролиферация астроглии, дистрофия и выпадение нейронов. Признаки экссудативной реакции полностью отсутствуют. При скрепи, куру и болезни Крейтцфельда-Якоба наблюдаются амилоидные бляшки, правда, в разном проценте случаев. Рассеянный склероз характеризуется возникновением в различных участках головного и спинного мозга пятен розовато-серого или белого цвета размерами от 0,2 до 1,0 см с четкими контурами; микроскопически в бляшках отмечается демиелинизация нервных волокон и глиальные рубцы [2].

Структурные изменения могут значительно варьировать в зависимости от дозы и характера возбудителя, состояния макроорганизма и т. д. Нередко точный этиологический диагноз поставить по морфологическим данным бывает невозможно. В некоторых случаях точные критерии диагноза "энцефалит" могут быть установлены с трудом. С нашей точки зрения, отсутствие периваскулярной воспалительной инфильтрации не должно исключать наличие хронического инфекционного поражения ЦНС. С точки зрения диагностики в каждом случае необходимо использовать лабораторные методы исследования (молекулярно-биологические, серологические, иммунофлюоресцентные и пр.).

Таким образом, хроническое течение НИ может быть обусловлено как факторами, имеющими значение для других инфекционных заболеваний, так и особенностями реактивности нервной системы и ее иммунологической обособленностью.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Букринская А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов. - М., 1991.

2. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. - М., 1988.

3. Иммунология инфекционного процесса. // В.И.Покровский, С.П.Гордиенко, В.И.Литвинова. - М., 1993.

4. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. // Клиническая медицина. - 1998. - ╪12. - C.19-25.

5. Полищук Н.Н., Илькевич Ю.Г., Квачева З.Б. и др.// Вопросы вирусологии. - 1995. - том 40, N 3-4 - C.65-70.

6. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. - СПб., 1993.

7. Adami C., Pooley J., Glomb J. et al. // Virology. - 1995. - Vol.209. - P.337-346.

8. Aloisi F., Penna G., Polazzi E. // Journal of Immunology. - 1999. - Vol.162, N 3. - P.1384-1391.

9. Baker M., Noisakran S., Gebhardt B.M. // Brain, Behavior and Immunity. - 1999. - Vol.13, N 3. - P.201-211.

10. Bebo B.F.Jr., Yong T., Orr E.L., Linthicum D.S. // Journal of Neuroscience Research. - 1996. - Vol.45, N 4. - P.340-348.©©

11. Bernard C.C., Johns T.G., Slavin-A. // Journal of Molecular Medicine. - 1997. - Feb. - 75(2). - P.77-88.©

12. Borrow P., Welsh C.J., Nash A.A. // Immunology. - Vol. 80. - P.502-506.

13. Bouteille B.,Millet P.,Enanga B.et al.//Bulletin de la Societe de Pathologie Exotique. - 1998. - Vol. 91, N 2. - P.127-132.

14. Dalakas M.C. // Annals of Neurology. - 1995. - Vol. 37 (Suppl 1). - P.2-13.©©

15. Drescher KM, Nguyen LT, Taneja V et al // Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol.101, N 8, P.1765-1774.

16. Eralinna J.P., Roytta M., Hukkanen V. // Journal of Neuroimmunology. - 1998. - Vol.88, N 1-2. - P.165-176.

17. Giovannoni G., Hartung H.P. // Current Opinion in Neurology. - 1996. - Vol.9, N 3. - P.165-177.©©©©

18. Gold L.H., Brot M.D., Polis I. et al. // Behavioral Neurology and Biology. - Vol.62. - P.100-109.

19. Gosztonyi G., Ludwig H. // Current Topics of Microbiology and Immunology. - 1995. - Vol.190. - P.39-73.

20. Huang Z.H., Ferrante A., Carter R.F. // Journal of Infection Diseases. - 1999. - Vol.179, N 5. - P.1305-1308.

21. Johnston I.C., Usherwood E.J., Nash A.A., Brown T.D. // Journal of General Virology. - Vol.76 (Pt 11). - P.2765-2777.

23. Lavi E., Das Sarma J., Weiss S.R. //Pathobiology. - 1999. - Vol.67, N 2. - P.75-83.

25. Liang X.H., Goldman J.E., Jiang H.H., Levine B. // Journal of Virology. - 1999. - Vol.73, N 3. - P.2563-2567.

26. Liebert U.G. // Intervirology. - 1997. - Vol.40, N 2-3. -P.176-184.

29. Martin R., McFarland H. - Springer Seminars in Immunopathology. - 1996. - Vol.18, N 1. - P.1-24.

30. Mims A. Cedric, Nigel J. Dimmock, Anthony Nash, John Stephen. Mims' Pathogenesis of Infectious Disease. - London, San Diego, New York, Boston, Sydney, Tokio, Toronto, 1995.

31. Mokhtarian F., Zhang Z., Shi Y. et al. // Journal of Neuroimmunology. - 1999. - Vol.95, N 1-2. - P.43-54.

32. Murray P.D., Pavelko K.D., Leibowitz J. et al. // Journal of Virology. - 1998. - Vol.72, N 9. - P.7320-7329.

33. Nguyen K.B., McCombe P.A., Pender M.P. // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 1997. - Vol.56, N 1. - P.58-69.©©

35. Okuda Y., Sakoda S., Bernard C.C. et al. // International Immunology. - 1998. - Vol.10, N 5. - P.703-708.

37. Raine C.S., Wu E., Ivanyi J., Katz D., Brosnan C.F. // Laboratory Investigation. - 1996. - Vol.75, N 1. - P.109-123.©

38. Rall G.F., Manchester M., Daniels L.R. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1997. - Vol.94. - P.4659-4663.

39. Rowe C.L., Baker S.C., Nathan M.J., Fleming J.O. // Journal of Virology. - 1997. - Vol.71. - P.2959-2969.

40. Roy S., Fits-Gibbon L., Poulin L. et al. // Immunology.- 1988.- Vol.64.- P.233-239.

41. Sapatino B.V., Petrescu A.D., Rosenbaum B.A. et al.//Journal of Neuroimmunology. - 1995. - Vol.62. - P.127-135.

42. Sauder C., de la Torre J.C. // Journal of Neuroimmunology. - 1999. - Vol. 96, N 1. - P.29-45.

43. Simas J.P., Fazakerley J.K. // Journal of General Virology. - Vol.77 (Pt 11). - P.2701-2711.

44. Stalder A.K., Carson M.J., Pagenstecher A. et al. // American Journal of Pathology. - 1998. - Vol.153, N 3. - P.767-783.

46. Tang L., Benjaponpitak S., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 1998. - Vol.102, N 3. - P.428-435.

47. van Sechel A.C., Bajramovic J.J., van Stipdonk M.J. et al. // Journal of Immunology. - 1999. - Vol.162,N 1. - P.129-135.

48. Vanderlugt C.L., Begolka W.S., Neville K.L. et al. // Immunology Review. - 1998. - Vol.164. - P.63-72.

49. Wang Q., Haluskey J.A., Lavi E. // Advances of Experimental Medicine and Biology. - 1998. - Vol.440. - P.451-454.

50. Wunschmann A., Alldinger S., Kremmer E., Baumgartner W. // Veterinary Immunology and Immunopathology. - 1999. -Vol.67, N 2. - P.101-16.